ABO溶血病主要由母婴血型不合引起，真正原因包括母体产生抗A或抗B抗体、胎儿红细胞抗原暴露、胎盘屏障异常、抗体效价过高以及补体系统激活等机制。
1、母婴血型不合：
当O型血母亲怀有A型或B型血胎儿时，母体天然存在的抗A或抗B免疫球蛋白G抗体可通过胎盘，与胎儿红细胞表面抗原结合。这种血型不合是ABO溶血病的先决条件，约占新生儿溶血病例的30%。
2、抗体效价升高：
母体妊娠期间若接触胎儿红细胞抗原，可能刺激免疫系统产生高效价抗体。抗体效价超过1:64时更易引发溶血，但效价高低与疾病严重程度并非绝对正相关。
3、胎盘功能异常：
胎盘屏障损伤会使更多胎儿红细胞进入母体循环。妊娠高血压、胎盘早剥等病理情况可能增加抗体产生机会，同时促进母体抗体向胎儿传输。
4、补体系统激活：
抗体结合胎儿红细胞后激活补体系统，形成膜攻击复合物直接破坏红细胞膜。部分ABO溶血病患儿出现血红蛋白尿，正是补体介导的血管内溶血表现。
5、胎儿红细胞特性：
胎儿红细胞表面A/B抗原发育不成熟，抗原位点较少，这解释了为何ABO溶血病通常较Rh溶血病症状轻。但早产儿因肝脏代谢能力不足，胆红素升高可能更显著。
